Todesfälle durch Methotrexat-Überdosierung

Patientengemäßer Bericht über die Veröffentlichung „Methotrexat: Todesfälle durch falsche Dosis“ von Dr. Stefanie Hirsch, Dr. Gerrit Ahrenstorf, Prof. Dr. Reinhold E. Schmidt und Prof. Dr. Michael Klintschar, Medizinische Hochschule Hannover, erschienen in Deutsches Ärzteblatt Jahrgang 117 (2020) Heft 3 S. 76–20, und über die Veröffentlichung „Methotrexat und das Risiko für Medikationsfehler“ von Christine Diesinger, Karin Seifert, Dr. Claudia Kayser und Dr. Walburga Lütkehermölle vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, erschienen in Bulletin zur Arzneimittelsicherheit, Ausgabe 4/2019 Seite 4–13

Methotrexat (Handelsnamen Lantarel, Metex) ist ein Medikament, dass die Zellteilung behindert und deshalb in hoher Dosis als Chemotherapeutikum zur Bekämpfung bösartiger Tumore eingesetzt wird. Bei entzündlichen Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Psoriasis und Morbus Crohn wird es nur in niedriger Dosis einmal wöchentlich eingesetzt und beim Morbus Bechterew nur, wenn periphere (außerhalb der Körperachse liegende) Gelenke mitbetroffen sind und andere Medikamente dagegen nicht ausreichend helfen. Unter Umständen wird es in diesem Fall mit einem TNF-alpha-Blocker kombiniert.
Methotrexat gehört zu den langsam wirkenden „krankheitsmodifizierenden“ Medikamenten (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs, abgekürzt DMARDs) und wird bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen im Allgemeinen zur Anwendung „einmal wöchentlich“ verschrieben.
Wie die Rheumatologen, Immunologen und Rechtsmediziner von der Medizinischen Hochschule in Hannover in ihrer Veröffentlichung berichten, kommt es jedoch immer wieder vor, dass Patienten das Medikament versehentlich täglich einnehmen statt der ungewöhnlichen nur einmal wöchentlichen Anwendung, und dass es dadurch zu einer Methotrexat-Vergiftung kommt.
Zu den Vergiftungserscheinungen durch Methotrexat-Überdosierung gehören, wie Christine DIESINGER und ihre Kolleginnen vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in ihrer Veröffentlichung berichten, Hautrötung, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schleimhautentzündungen, Fieber, erhöhte Leberenzymwerte, Blutdruckabfall, Nierenversagen, Störung der Blutbildung im Knochenmark, akute Lungenerkrankungen und neurologische Störungen.
Die Wirkung von Methotrexat erstreckt sich nicht nur auf Entzündungs- und Tumorzellen, sondern betrifft alle Körperzellen, insbesondere die sich schnell teilenden Gewebe des Körpers wie Knochenmark, Schleimhäute, Haut und Haare, was zu den unerwünschten Nebenwirkungen führen kann.
Die falsche Anwendung von Methotrexat hat sogar jedes Jahr mehrere Todesfälle zur Folge. Die Risiken, die mit der versehentlich täglichen statt wöchentlichen Anwendung ver-bunden sind, machen Methotrexat zu einem der bekanntesten Hochrisiko-Arzneimittel.

Fehlerursachen

Zu den Ursachen eines solchen Dosierungsfehlers gehören:
•    Unklarheiten bezüglich des wöchentlichen Dosierungsschemas sowohl bei Patienten als auch bei Angehörigen der Heilberufe;
•    Fehlende eindeutige Warnhinweise auf der Verpackung, die auf das einmal wöchentliche Dosierungsschema hinweisen;
•    Aufbewahrung in Flaschen, die eine Nachverfolgung der Menge verbliebener Tabletten erschwert, so dass ein Dosierungsfehler schwer zu bemerken ist;
•    Fehler bei der Verschreibung oder bei der Arzneimittelabgabe durch das Pflegepersonal oder Familienmitglieder;
•     Verwechslung mit einem anderen, täglich einzunehmenden Arzneimittel;
•    Selbstmedikation oder eigenmächtige Dosiserhöhung, z.B. zur Kompensation einer verpassten Einnahme;
•    Verschreibung mit unklaren oder unvollständigen Anweisungen, z. B. Gebrauch von Abkürzungen, so dass MO als „morgens“ anstatt „Montag“ gelesen wird;
•    Mangelnde oder fehlende Kommunikation zwischen Patient und Arzt, zwischen Arzt und Arzt oder zwischen Arzt und Pflegekraft (Schnittstellen z.B. zwischen Krankenhaus und Altenheim sind besonders fehleranfällig).
In den vom Institut für Rechtsmedizin der Medizinischen Hochschule Hannover untersuchten Todesfällen durch überdosiertes Methotrexat wurde in fast allen Fällen die Verordnung in die Entlassungspapiere nach einem Klinikaufenthalt nicht korrekt übertragen. Umso wichtiger ist es, dass Patienten mit einer entzündlich-rheumatischen Krankheit über die korrekte Methotrexat-Dosierung Bescheid wissen.

Maßnahmen zur Verringerung des Risikos

Zu den in vielen EU-Ländern bereits ergriffenen Maßnahmen zur Verringerung dieses Risikos gehört die Aufbringung eines Warnhinweises auf der Verpackung des Arzneimittels. Auch sollen die Tabletten einzeln einem „Blister“ (Bild 1) zu entnehmen sein und nicht in Fläschchen abgefüllt werden.
Außer der Produktinformation („Beipackzettel“) soll den Packungen eine Patientenkarte beigefügt werden, in die der Patient den Wochentag einträgt, an dem er plant, das Methotrexat regelmäßig zu nehmen. Die Patientenkarte kann dann z.B. im Portemonnaie aufbewahrt werden, um den Patienten an die wöchentliche Einnahme zu erinnern. Zusätzlich informiert die Patientenkarte über schwerwiegende, mitunter tödlich verlaufende Nebenwirkungen bei einer Überdosierung. Die Symptome einer Überdosierung werden beschrieben und es wird darauf hingewiesen, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn der Patient vermutet, eine höhere als die verschriebene Dosis eingenommen zu haben. Außerdem soll die Patientenkarte allen Angehörigen der Heilberufe, die nicht mit der Methotrexat-Behandlung des Patienten vertraut sind, vorgezeigt werden, um diese auf das einmal wöchentliche Dosierungsschema aufmerksam zu machen (z.B. bei Aufnahme ins Krankenhaus oder bei Wechsel der Pflegekräfte).

Empfohlene Dosierung

Als optimale Anfangsdosis wird eine Einzeldosis von 15 mg empfohlen, da hierbei die Balance zwischen möglichst schnellem Wirkeintritt und Verträglichkeit am ausgewogensten scheint. Eine rasche Dosissteigerung bis auf 25 mg scheint nach neueren Studiendaten bei fehlenden Gegenanzeigen (z.B. Nierenfunktionsstörungen) möglich und erhöht die Wirksamkeit bei nur geringen Verträglichkeitsproblemen.

Schutz vor Folsäuremangel

Methotrexat ist ein Gegenspieler der Folsäure (Vitamin B9). Um einem Folsäuremangel durch die Einnahme von Methotrexat vorzubeugen, empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie die Einnahme von 5 mg (bis  10 mg) Folsäure 24 Stunden nach der Einnahme von Metho-trexat (eine gleichzeitige Einnahme würde die Methotrexat-Wirkung beeinträchtigen). Dadurch kann das Risiko schwerer unerwünschter Nebenwirkungen reduziert werden.

Gefahr bei Niereninsuffizienz

Methotrexat wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Deshalb kann auch eine Niereninsuffizienz zu einer Methotrexat-Vergiftung und zum Tod des Patienten führen.
Darüber hinaus kann die gleichzeitige Therapie mit mehr als 5 Medikamenten verschiedener Substanzklassen die Gefahr einer Vergiftung deutlich erhöhen, insbesondere wenn all diese Medikamente über die Niere ausgeschieden werden. Bei Niereninsuffizienz ist die Dosis deshalb anzupassen und regelmäßig zu überprüfen.

Überwachung der Therapie

Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie empfiehlt Laborkontrollen (Blutbild, GOT, GPT, alkalische Phosphatase, Kreatinin) vor Therapiebeginn, 1–2 Wochen nach Beginn, nach weiteren 2–3 Wochen und danach alle 4 Wochen. Eine weitere Intervallverlängerung auf 6–12 Wochen ist bei komplikationslosem Therapieverlauf möglich. Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten und bei einer Therapie mit vielen unterschiedlichen Medikamenten.
Bereits beim Auftreten von Blutbildveränderungen sollte die Medikation pausiert werden. Bei Normalisierung kann in Absprache mit dem verordnenden Arzt ein Wiederbeginn in niedrigerer Dosierung erwogen werden.

 

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