Um es gleich vorweg klarzustellen: Die hier besprochene Medikamentengruppe hat zweifelsohne segensreiche Effekte für Menschen mit Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, mit schwerer Magenschleimhautentzündung sowie mit Speiseröhrenentzündung durch Rückfluss von Magensaft und für Menschen mit dem so genannten Zollinger-Ellison-Syndrom (einer krankhaften Überproduktion von Magensäure).
Im Folgenden soll es nicht um die therapeutischen Erfolge bei oben genannten Indikationen gehen, sondern um den inzwischen massenhaften und unkritischen Gebrauch dieser Medikamentengruppe – und die damit verbundenen Probleme und Risiken.
Gemeint sind die „Protonenpumpenhemmer“ (Protonen-Pumpen-Inhibitoren, abgekürzt PPI)1, im Alltagssprachgebrauch oft schlicht „Magenschutzmittel“ genannt. Schon allein die Bezeichnung „Magenschutz“ verleitet zum fehlerhaften Einsatz dieser Medikamente, denn sie unterstellt ja ausschließlich etwas Gutes, Schützendes, Helfendes. Zu den PPI zählen die Wirkstoffe Pantoprazol, Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol und Rabeprazol.
Die PPI gehören zu den 5 meistverordneten und meistverkauften Medikamentengruppen in Deutschland. 3,8 Milliarden Tagesdosen an PPI wurden im Jahr 2016 in Deutschland ärztlich verschrieben – dreimal so viele wie 10 Jahre zuvor. Das heißt umgerechnet, dass etwa 12% aller deutschen Bundesbürger täglich eine normale Tages-Dosis an PPI als ärztlich verschriebenes Medikament einnehmen. Hinzu kommen aber noch die ohne ärztliches Rezept gekauften PPI, denn einige der Präparate sind inzwischen in kleinen Packungsgrößen frei verkäuflich (z.B. 20 mg Pantoprazol) – mit dem Zusatz, dass die Einnahme auf Eigeninitiative maximal 4 Wochen lang erfolgen darf.
Laut einer Daten-Erhebung im Rahmen einer Doktorarbeit (Behrens 2011) an der Universität Göttingen hatten 52% der Patienten, die stationär im Krankenhaus waren, bei Entlassung auch einen PPI in ihrer Medikamentenliste, ohne dass einer der oben aufgeführten eindeutigen Gründe für eine PPI-Verordnung vorlag. Eine solche Entlassungsmedikation wurde laut derselben Arbeit auch sehr oft (in 57% der Fälle) mindestens 1 Monat lang weitergeführt. Mehrere Studien in anderen europäischen Staaten ergaben ähnliche Zahlen (40% bis 80% der Patienten, die aus einer Klinik entlassen wurden, hatten PPI verordnet bekommen).
Und oft genug bekommen auch im ambulanten Alltag (ohne Krankenhausaufenthalt) diejenigen Patienten, die bereits 4–5 verschiedene Medikamente einnehmen, zusätzlich ein PPI vom Hausarzt verordnet, damit „der Magen das alles verträgt“.
Auch gegen den immer häufiger diagnostizierten Reizmagen wird sehr gerne ein PPI verordnet. Der Nutzen ist hier keineswegs erwiesen. Es spricht mehr dafür, dass ein PPI hier mehr schädlich als nützlich ist.
Zweck der PPI-Verordnung ist, dass die Magensäure-Produktion verringert wird. Dies ist in den eingangs erwähnten Fällen für begrenzte Zeit sinnvoll, in wenigen Fällen auch für längere Zeit. Aber auf die Dauer wird damit in vielen Fällen dem Magen-Darm-Trakt und dem gesamten menschlichen Stoffwechsel ein Bärendienst erwiesen.
Die Funktion der Salzsäure im Magen
Die Tatsache, dass bestimmte Zellen im Magen Salzsäure herstellen, hat ihren tiefen biologischen Sinn und ist primär nichts Gefährliches. Es dient einerseits schlicht und ergreifend der Keimtötung und ist andererseits unabdingbar für die Aufschlüsselung der Nahrung, also für die Verdauung. Vor allem die regelgerechte Aufschlüsselung der Eiweiße sowie die Vorbereitung der späteren Resorption (Übernahme ins Blut) von z.B. Kalzium, Magnesium, Eisen und Vitamin B12 ist an ein saures Klima im Magen gebunden. Der Magen produziert übrigens für sich selbst eine Schutzschicht, damit die Säure nicht die Magenschleimhaut angreift, sondern nur den Magen-Inhalt. Die Produktion der Schutzschicht wird durch das Enzym Zyklooxygenase-1 (abgekürzt COX1) geregelt, was seinerseits durch die klassischen NSAR gehemmt wird. Dadurch wird die Schleimhaut bei längerfristiger und voll dosierter Einnahme von NSAR angreifbarer. Bei den so genannten selektiven NSAR2, auch Coxibe bzw. COX2-Hemmer genannt3, ist dies nicht der Fall, da sie ganz überwiegend nur die entzündungsfördernde Zyklooxygenase-Variante COX2 und nicht COX1 hemmen.
Die Produktion der Salzsäure im Magen führt im Magensaft zu einem pH-Wert4 zwischen 1,5 und 3,2.
Die optimale Vorbereitung der Verdauung geschieht bei genau diesen pH-Werten zwischen 1,5 und 3,2. Dabei wird der Speisebrei angesäuert und die Eiweißaufspaltung vorbereitet, die später im Dünndarm vollendet wird bis hin zu den kleinsten Eiweißmolekülen, den Aminosäuren.
Die meist in eiweißgebundener Form vorliegenden Minerale Magnesium, Kalzium und Eisen und auch das Vitamin B12 werden durch das chemische Aufbrechen der Eiweißkomplexe ebenfalls für eine später im Dünndarm stattfindende Aufnahme vorbereitet.
Wenn der Speisebrei nach einer bis mehreren Stunden im Zwölffingerdarm ankommt, wird hier Schritt für Schritt durch Produktion neutralisierender Säfte (Bikarbonate) aus der Darmschleimhaut der Säuregrad heruntergeregelt, d.h. der pH-Wert heraufgeregelt. Im Zwölffingerdarm herrscht normalerweise ein quasi keimfreies Klima, d.h. es kommen dort (dank Keimtötung im Magen) weder krankmachende Bakterien und Viren noch wesentliche Mengen der zur normalen Besiedlung des Dickdarms (Mikrobiom)5 gehörenden Bakterien vor.
Was ist die erwünschte Wirkung der PPI?
Die „Belegzellen“ im Magen produzieren die Salzsäure mit Hilfe ihrer Protonenpumpen, indem sie Wasserstoff-Ionen (H+) aus der Zelle heraus und Kalium-Ionen ins Innere der Zelle befördern. Die Protonenpumpenhemmer (PPI) be- oder verhindern diese Salzsäure-Produktion im Magen. Das ist z.B. erwünscht in der mehrere Wochen dauernden Behandlung eines Magengeschwürs bzw. Zwölffingerdarmgeschwürs, in der länger dauernden Behandlung der schweren Speiseröhrenentzündung bei der Reflux-Krankheit6, und sehr selten sogar lebenslang, nämlich bei krankhafter Überproduktion von Magensäure (Zollinger-Ellison-Syndrom). Unter bestimmten Umständen (siehe unten) ist es auch bei Einnahme von NSAR nötig, die Bildung von Magensäure zu hemmen.
In vielen anderen Fällen macht es aber gar keinen Sinn, die Magensäureproduktion zu hemmen, und erst recht nicht, wenn dieses Hemmen über die Dauer von vielen Wochen oder gar Monaten geschieht.
Die Einnahme von PPI muss unbedingt auf nüchternen Magen erfolgen, damit es schnell in den Dünndarm gelangt und dort aufgesaugt wird. Nach Beginn der PPI-Therapie steigt der pH-Wert des Magensafts im Laufe der Tage allmählich an. Nach 5 Tagen liegt er bei etwa 5,0. Das Medikament wirkt also nicht sofort in den ersten Minuten oder Stunden nach der Einnahme. Alles, was man glaubt, innerhalb der ersten Stunden nach der Einnahme von PPI als Linderungseffekt zu verspüren, ist nichts anderes als ein Placebo-Effekt7. PPI wirken erst, wenn sie über den Darm ins Blut aufgenommen wurden und dann die kleinen Protonenpumpen in den Belegzellen des Magens blockieren.
Wenn dann der pH-Wert des Magensafts auf etwa 5 angestiegen ist, folgt daraus im Falle eines Magengeschwürs zwar ein besserer Schutz der Magenschleimhaut, aber in jedem Fall auch eine schlechtere Vernichtung von evtl. vorhandenen Keimen in der Nahrung, eine schlechtere Vor-Verdauung insbesondere für Eiweiße und eine längere Verweildauer des Speisebreis im Magen. Es resultiert im Zwölffingerdarm ein ungünstigeres Milieu, evtl. ist die Folge eine Besiedlung mit unerwünschten krankmachenden Keimen oder mit zu vielen Keimen des körpereigenen Mikrobioms5 (die erst im Dickdarm ihren Platz haben sollten). Im weiteren Verlauf des Dünndarms besteht dann (trotz der für die Eiweißaufspaltung hinzukommenden hilfreichen Säfte aus der Bauchspeicheldrüse) das Risiko, dass unvollständig aufgespaltene Eiweiß-Komplexe aufgesaugt werden und in den Blutkreislauf gelangen. Darüber hinaus kann eine schlechtere Aufnahme von Kalzium und Magnesium sowie Eisen und Vitamin B12 die Folge sein.
Mögliche unerwünschte Nebenwirkungen der (vor allem langfristigen) PPI-Einnahme
Zu den am häufigsten (bei höchstens 10%) beobachteten, aber selten von den Betroffenen richtig zugeordneten Nebenwirkungen der PPI-Therapie gehören auch bei kurzfristiger Einnahme Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung sowie Hautausschlag. Dies kann in jedem Beipackzettel nachgelesen werden.
Auf einige weitere, bei längerer Einnahme mögliche Nebenwirkungen wird aber meist nicht so deutlich aufmerksam gemacht: Mehrere Studien zeigten, dass Darminfektionen bei längerfristiger Einnahme von PPI häufiger vorkommen. Der Grund liegt ganz offensichtlich in der mangelnden Keimabtötung im Magen. Gefürchtet ist einerseits das so genannte SIBO (Small Intestine Bacterial Overgrowth); ein übermäßiges Keim-Wachstum in den oberen Dünndarmabschnitten; andererseits aber auch die erhöhte Anfälligkeit für Clostridien-Infektionen8 nach einer Antibiotika-Therapie bei Langzeiteinnahme von PPI.
Auch Lungenentzündungen kommen gemäß mehreren Beobachtungen unter längerfristiger PPI-Einnahme häufiger vor. Dies betrifft vor allem ältere bettlägerige Patienten, und man nimmt an, dass ein Rücklauf von Mageninhalt und ein nachfolgendes versehentliches Einatmen (wie beim „Sich-Verschlucken“) der Grund ist (mangels Magensäure ist ja der Mageninhalt unter PPI nicht ausreichend „desinfiziert“).
In einer Studie (Xie u.a. 2017) wurde innerhalb von 5 bis 6 Beobachtungsjahren sogar eine um 25% erhöhte Sterblichkeitsrate bei Personen über 65 Jahren mit Langzeiteinnahme von PPI dokumentiert.
Eine schwedische Studie (Brusselaers u.a. 2018) mit fast 800.000 Langzeitanwendern von PPI zeigte ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Speiseröhren-Krebs – nicht nur bei Patienten, die bereits zuvor schon eine Reflux6-bedingte Entzündung der Speiseröhre hatten, sondern auch bei denjenigen, die keinen Reflux hatten und PPI aus anderen Gründen einnahmen, z.B. wegen Langzeit-Einnahme von NSAR2.
Studiendaten aus Hongkong (Cheung u.a. 2017) ergaben bei chinesischen Patienten ein erhöhtes Risiko für Magenkrebs unter Langzeit-Einnahme von PPI trotz erfolgreicher Beseitigung des Helicobacter pylori.9
Seit längerer Zeit ist bekannt, dass die Langzeiteinnahme von PPI das Osteoporose-Risiko erhöht. Bei Raucherinnen mit PPI-Dauer-Einnahme ist auch das Knochenbruchrisiko erhöht (Nurses Health Study mit 80.000 Frauen nach den Wechseljahren). Der wesentliche Grund ist wohl die verringerte Kalzium- und Magnesium-Aufnahme im Darm, aber evtl. spielt auch eine schlechtere Eiweißbilanz10 eine Rolle.
Das Risiko für die Entstehung einer beginnenden Niereninsuffizienz (ungenügende Nierenfilterleistung) ist unter Langzeiteinnahme von PPI erhöht (Lazarus u.a. 2016, Rössler 2016), vor allem auch dann, wenn die Einnahme des PPI zweimal täglich erfolgt. Sehr selten, aber von Bedeutung ist die Möglichkeit einer bestimmten Art Nierenentzündung (interstitielle Nephritis) unter längerfristiger PPI-Einnahme.
Auch das Risiko einer koronaren Herzkrankheit (mit Arteriosklerose der Herzkranzgefäße) ist bei Langzeiteinnahme von PPI erhöht. Eine erhöhte Rate an Herzinfarkten (trotz Gabe von Gerinnungshemmern) ist in dem Zusammenhang dokumentiert (Shah u.a. 2015). Die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure11 zur Vermeidung erneuter Herzinfarkte oder Schlaganfälle ist offenbar unter gleichzeitiger PPI-Einnahme verringert (Charlot u.a. 2011).
Die Entstehung einer Anämie (Blutarmut) unter Langzeiteinnahme von PPI ist möglich durch:
- verringerte Eisenaufnahme im Darm, und
- verringerte Vitamin-B12-Aufnahme im Darm.
Unter Langzeit-Einnahme von PPI ist auch ein Vitamin-C-Mangel möglich trotz ausreichender Zufuhr über die Nahrung. Vitamin C ist selbst eine Säure (Ascorbinsäure) und wird offenbar im nicht-sauren Magen so verändert, dass es im Darm nicht mehr adäquat aufgenommen werden kann.
Bei Langzeiteinnahme von PPI wurde auch ein gehäuftes Auftreten neu erworbener Nahrungsmittel-Unverträglichkeiten bzw. -Allergien beobachtet (Untersmayr u.a. 2005 und 2008). Der Grund ist wohl die unzureichende Aufspaltung der Nahrungseiweiße in ihre kleinsten Bausteine (Aminosäuren) und das dann erfolgende Aufsaugen von zu großen Eiweißmolekülen im Dünndarm. Diese zu großen (aus mehr als 3 Aminosäuren bestehenden) Eiweißmoleküle (Peptide) im Blut werden dann vom Immunsystem als fremd erkannt. So wurden unter PPI-Therapie z.B. neu aufgetretene Fischallergien und Nussallergien beobachtet. Die Einnahme von PPI kann also eine Unverträglichkeit von Nahrungsmitteln verursachen, die bisher vertragen wurden.
Auswirkungen auf die Wirksamkeit anderer Medikamente
Verschiedene Auswirkungen von PPI auf die Aufnahme anderer Medikamente im Darm sind zu beachten:
Schilddrüsenmittel und Eisenpräparate werden bei höheren pH-Werten schlechter resorbiert, ebenso die Vitamine D und B12 und die Minerale Kalzium und Magnesium. Kalziumkarbonat (die häufigste Darreichungsform von Kalzium-Tabletten) kann nur in saurem Milieu aufgespalten werden, wird also unter PPI-Einnahme nicht wie gewünscht im Darm aufgesaugt.
Auch die Verfügbarkeit ausreichender Spiegel bestimmter Antibiotika ist unter PPI-Einnahme eingeschränkt.
Ein besonders schwieriges Kapitel ist die Möglichkeit des Umbaus oder Abbaus anderer Medikamente in der Leber unter PPI. Bestimmte Medikamente können in ihrer Wirkung abgeschwächt oder verstärkt werden, können zu schnell oder zu langsam in der Leber abgebaut werden, denn PPI beanspruchen in der Leber die gleichen Systeme für ihren Abbau wie andere Medikamente. Von der PPI-Einnahme zusammen mit solchen Medikamenten (z.B. Clopidogrel und Omeprazol) wird explizit abgeraten.
Die Wirkung bestimmter Osteoporosemittel (Bisphosphonate, z.B. Alendronat, Risedronat, Ibandronat) wird (gemäß einer großen dänischen Studie, ABRAHAMSEN 2011) bei älteren Osteoporose-Patienten offenbar durch PPI negativ beeinflusst.
Eine vorsorgliche Einnahme eines PPI bei längerfristiger Einnahme eines nicht-selektiven NSAR2 wird häufig veranlasst, ist streng genommen aber nur dann notwendig, wenn bestimmte Risikofaktoren für eine Schädigung der Magenschleimhaut vorhanden sind. Diese sind:
- Alter über 65 Jahre,
- Magengeschwür bzw. Zwölffingerdarmgeschwür bzw. Blutungen des oberen Magen-Darm-Trakts in der Vorgeschichte,
- gleichzeitige Einnahme von Acetylsalicylsäure11 oder anderen Gerinnungshemmern („Blutverdünnern“).
Ein eleganter Ausweg kann das Ausweichen auf einen selektiven COX2-Hemmer3 sein, bei dem mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit kein wesentliches Risiko für den Magen entsteht. Allerdings ist zumindest bei Etoricoxib (Handelsname z.B. Arcoxia) ein langfristig erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu bedenken.
Resumé
Wer also zu seinem kleinen Berg von Medikamenten oben drauf noch ein Magenschutzmittel verordnet bekommt oder aus eigener Entscheidung einnimmt, „damit der Magen das alles verträgt“, erreicht mit einiger Wahrscheinlichkeit überwiegend negative Effekte. Zumindest der Darm wird vieles schlechter vertragen. Und wer nach einem „schweren Essen“ ein PPI einnimmt, um den Magen zu schonen und das Essen besser zu verdauen, der hat sich einen Bärendienst erwiesen.
Wenn Sie nun alles gelesen haben und sich sagen: „Nein, danke! Da verzichte ich doch lieber auf den Magenschutz!“, dann gibt es einige wichtige Punkte zu beachten:
- Bitte ein PPI nach längerer Einnahme niemals plötzlich absetzen. Der Magen gewöhnt sich an den PPI und versucht die ganze Zeit, trotzdem Säure zu produzieren. Wenn plötzlich der Blocker wegfällt, dann kommt es zu überschießender Magensäurebildung. Daher soll ein PPI langsam und schrittweise reduziert werden, wenn ein Absetzen sinnvoll erscheint.
- Die Wirkung bestimmter anderer Medikamente kann sich nach Absetzen des PPI verändern.
- Wenn ein Reflux6 von Magensaft in die Speiseröhre der Grund für den PPI-Einsatz war, dann besprechen Sie das unbedingt mit Ihrem Gastroenterologen. Einige dieser Fachärzte empfehlen inzwischen in erster Linie die Anpassung der Nahrungsgewohnheiten zur Verminderung des Refluxes (kleine Portionen, Vermeiden von Säurelockern wie z.B. Bier und Kaffee; ausreichend frühes und leicht verdauliches Abendessen), außerdem die Gewichtsabnahme sowie das Schlafen mit erhöhtem Oberkörper – und bei Bedarf die Einnahme von Alginaten12.
Wenn die Dauerbehandlung mit NSAR der Grund für den ebenfalls kontinuierlichen Einsatz von PPI ist, dann besprechen Sie das weitere Vorgehen am besten mit Ihrem Rheumatologen.
1) Protonen sind hier eine andere Bezeichnung für Wasserstoff-Ionen, die Kennzeichen jeder Säure sind.
2) NSAR = nicht-steroidale Antirheumatika, z.B. Aspirin, Amuno, Ibuprofen, Rantudil, Voltaren, ...
3) z.B. Celebrex, Vioxx, Arcoxia
4) Der pH-Wert ist ein Maß für den Säuregrad: je tiefer der pH-Wert unterhalb von 7 liegt, umso saurer ist das Milieu. Bei einem pH-Wert von 7 ist das Milieu neutral, also weder sauer noch alkalisch; und je höher der pH-Wert oberhalb von 7 liegt, umso basischer ist das Milieu.
5) Gesamtheit der den Darm besiedelnden Mikroorganismen (Darmflora)
6) Rückfluss von saurem Mageninhalt in die Speiseröhre
7) MBJ Nr. 156 S. 15
8) Clostridia difficile ist ein gefürchteter Erreger von schweren Durchfallerkrankungen
9) ein Stäbchenbakterium, das den menschlichen Magen besiedeln kann
10) Zur Auswirkung von Eiweißmangel auf die Muskulatur (Sarkopenie) siehe MBJ Nr. 152 S. 32–34.
11) z.B. Aspirin
12) Die Salze der Alginsäure werden als Alginate bezeichnet. Sie finden vor allem als Verdickungs- oder Geliermittel Verwendung.