Aus dem Morbus-Bechterew-Journal Nr. 145 (Juni 2016)

Spondyloarthritis-Therapie

in den Rheumatologie-Zeitschriften des Jahres 2015

von Prof. Dr. med. Andreas Krause, Berlin, und Prof. Dr. med. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

In einer früheren Studie wurde nachgewiesen, dass Celecoxib bei regelmäßiger Einnahme das Fortschreiten der knöchernen Versteifung verlangsamt.1 Eine offene Frage war seither, ob das für alle NSAR gilt und ob dieser Vorteil einer regelmäßigen Einnahme den Nachteil eines höheren Nebenwirkungs-Risikos aufwiegt. SIEPER u.a.2 untersuchten daher im Rahmen der ENRADAS-Studie, ob sich das Fortschreiten der knöchernen Versteifung bei 85 Morbus-Bechterew-Patienten, die Diclofenac regelmäßig in einer Dosierung von 150 mg täglich einnahmen, unterscheidet von 82 Patienten, die Diclofenac nur nach Bedarf einnahmen.
Nach 2 Jahren war die Zunahme des mSASSS3 in der Gruppe mit regelmäßiger Einnahme sogar höher als in der Vergleichsgruppe, der Unterschied war aber statistisch nicht signifikant (könnte also auch zufallsbedingt sein). Ein Einfluss von Diclofenac auf das Fortschreiten der knöchernen Versteifung ließ sich also nicht nachweisen (durch Annals of the Rheumatic Diseases vorab im Internet veröffentlicht).
Die Sicherheit einer Therapie mit den selektiven COX2-Hemmern Etoricoxib und Celecoxib sowie mit unselektiven NSAR war Gegenstand einer von KRISTENSEN u. a. veröffentlichten Studie. Es wurden schwedische Registerdaten von 21.872 Spondyloarthritis-Patienten ausgewertet. Im Zeitraum von 2006 bis 2009 erhielten 8% der Patienten Etoricoxib, 4% Celecoxib und 71% nicht-selektive NSAR. Es konnte kein Unterschied in der Häufigkeit von Magen-Darm-, Nieren- oder Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen zwischen den drei Therapiegruppen festgestellt werden. Vergleichspatienten, die keine NSAR einnahmen, hatten weniger Magen-Darm-Beschwerden als die Patienten unter NSAR-Therapie (Arthritis Care & Research 67 (2015) S. 1137–1149).
Das Herz-Kreislauf-Risiko unter einer Morbus-Bechterew-Therapie mit NSAR wurde von TSAI u.a. untersucht. Sie schlossen 10.763 Morbus-Bechterew-Patienten eines taiwanesischen Patientenregisters ein, von denen 421 im Erhebungszeitraum 1997–2008 an Herz-Kreislauf-Problemen litten. Bei 177 von ihnen trat ein bedeutsames Herz-Kreislauf-Ereignis ein und bei 215 ein Schlaganfall.
Insgesamt hatten Morbus-Bechterew-Patienten ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Patienten, die regelmäßig Coxibe einnahmen, hatten nach 2 Jahren ein signifikant geringeres Herz-Kreislauf-Risiko als Patienten ohne NSAR-Einnahme. Auch Patienten, die regelmäßig nicht-selektive NSAR einnahmen, erlitten innerhalb eines Jahres seltener bedeutsame Herz-Kreislauf-Ereignisse. Im Gegensatz dazu erhöhte die kurzzeitige und unregelmäßige NSAR-Einnahme das Risiko nach 6 Monaten auf das 1,4-fache. Nach 1 Jahr war das Risiko jedoch nicht mehr erhöht. Die Langzeittherapie mit NSAR scheint nach dieser Studie das Herz-Kreislauf-Risiko nicht zu erhöhen. Insgesamt bleiben die Daten zum Herz-Kreislaufrisiko unter NSAR-Therapie widersprüchlich. Es ist daher sicher ratsam, Nutzen und Risiko der NSAR-Einnahme individuell abzuwägen (PLoS One 2015;10:e0126347).

Fazit: Der Effekt von NSAR auf das Fortschreiten der knöchernen Versteifung bleibt ebenso unklar wie der Einfluss auf das Herz-Kreislauf-Risiko. Die widersprüchlichen Studienergebnisse lassen auf einen insgesamt geringen Effekt schließen.

Methotrexat zur Therapie der Psoriasis-Arthritis

Obwohl Methotrexat bei der Psoriasis-Arthritis breit angewendet wird und auch in EULAR-Empfehlungen an erster Stelle der empfohlenen DMARDs4 steht, gibt es nur wenige und widersprüchliche Daten zur Wirksamkeit bei der Psoriasis-Arthritis. Ein wesentlicher Kritikpunkt liegt in der möglicherweise zu niedrig gewählten Methotrexat-Dosis. COATES und HELLIWELL haben nun eine Studie durchgeführt, die eine orale Methotrexat-Therapie mit Dosisanpassungen bis zu 25 mg pro Woche vorsah. Von den 206 eingeschlossenen Patienten erhielten 104 eine mittlere Dosis von mehr als 15 mg pro Woche. Nach 12 Wochen lag der Anteil der Patienten, die eine mindestens 20%ige Besserung erreichten, bei 41%. 19% erreichten sogar eine mindestens 50%ige Besserung (Journal of Rheumatology 43 (2016) S. 356–361).

Fazit: Die Ergebnisse ermutigen, Methotrexat (wie es ja in der rheumatologischen Praxis gehandhabt wird) als frühes Medikament bei der Psoriasis-Arthritis einzusetzen. Der Haupt-Kritikpunkt liegt aber unverändert in der Dosierung: in Dosierungen oberhalb von 15 mg pro Woche erreicht oral verabreichtes Methotrexat auf Grund seiner schlechteren Bioverfügbarkeit keine entsprechend höheren Serumspiegel mehr, so dass man eigentlich eine Studie mit parenteralem (unter die Haut injiziertem) Methotrexat durchführen müsste, um Dosis-Wirkungs-Beziehungen herstellen zu können!

TNF-alpha-Blocker

DVMB-Forschungspreiströger BARALIAKOS u.a. suchten nach Vorhersagefaktoren für ein Therapieansprechen auf TNF-alpha-Blocker durch eine nachträgliche Auswertung von 4 Therapiestudien mit insgesamt knapp 1.300 Morbus-Bechterew-Patienten. Es zeigte sich, dass insbesondere Patienten mit einer Krankheitsdauer unter 2 Jahren von der Therapie profitieren. Waren die Patienten zudem jünger als 40 Jahre und HLA-B27 positiv, wirkte sich dies zusätzlich positiv auf das Therapieansprechen aus. Auch sprachen Patienten mit erhöhtem Entzündungs-Laborwert CRP besser auf die Therapie an als solche mit normalen CRP-Werten (Journal of Rheumatology 42 (2015) S. 1418–1426).
Mit den kurzfristig unter Adalimumab zu beobachtenden Veränderungen im Magnetresonanzbild der Kreuzdarmbeingelenke beschäftigten sich PEDERSEN u.a. Sie fanden schon nach 12 Wochen bei über 50% der Patienten einen Rückgang der entzündlichen Veränderungen. Die Studie zeigt, dass sich entzündliche Veränderungen der Kreuzdarmbeingelenke unter der Therapie schnell bessern können (Arthritis & Rheumatology 68 (2016) S. 418–429).

Fazit: TNF-Blocker wirken insbesondere dann gut, wenn Hinweise auf Entzündungen vorhanden sind wie z. B. erhöhtes CRP oder entzündliche Veränderungen im Magnetresonanzbild. Schon kurzfristig kann es zur Rückbildung entzündlicher Veränderungen kommen.

Dass Rauchen nicht nur das Spondyloarthritis-Risiko erhöht, sondern auch das Ansprechen auf die Anti-TNF-alpha-Therapie verschlechtert, konnten CIUREA u.a.5 sowie GLINTBORG u.a. nachweisen. Bei vergleichbarer Krankheitsaktivität zu Beginn der Beobachtung zeigte sich nach einem Jahr bei den Rauchern eine signifikant geringere Verbesserung der Krankheitsaktivität (BASDAI und ASDAS) als bei den Nichtrauchern. Dieser Unterschied war bei Patienten mit erhöhtem CRP ausgeprägter als bei Patienten mit normalem CRP. Die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer mindestens 50%igen Besserung war bei Rauchern signifikant niedriger als bei Nichtrauchern (Annals of the Rheumatic Diseases 75 (2016) S. 532–539, Rheumatology 55(2016) S. 659–668).
Die Kombination von TNF-Blockern mit Methotrexat hat bei der axialen Spondyloarthritis (Morbus Bechterew oder nicht-röntgenologische axiale SpA) keinen Wirksamkeitsvorteil gegenüber der Therapie mit einem TNF-alpha-Blocker ohne Zusatzmedikation. Ob durch die Kombination aber die Anwendungsdauer beeinflusst wird, haben LIE u.a.6 untersucht. Dazu wurden die Registerdaten von 1.365 Patienten mit Morbus Bechterew und 1.155 Patienten mit undifferenzierter Spondyloarthritis ausgewertet, die zum ersten Mal mit einem TNF-Blocker behandelt wurden. Etwa 40% der Patienten erhielten parallel ein DMARD4, meist Methotrexat. Es zeigte sich für beide Diagnosegruppen, dass unter der Kombinationsbehandlung mehr Patienten die TNF-Blocker-Therapie beibehielten als unter der Monotherapie (Annals of the Rheumatic Diseases 74 (2015) S. 970–978).

Fazit: Die Kombination von TNF-Blockern mit Methotrexat führt zu einem längeren Beibehalten der Therapie. Ob diese Beobachtung eine Kombinationsbehandlung rechtfertigt, bleibt fraglich, insbesondere im Hinblick auf die heute zur Verfügung stehenden weiteren Therapiemöglichkeiten.

Welchen Einfluss eine Anti-TNF-Therapie auf das Fortschreiten der knöchernen Versteifung hat, ist weiter nicht geklärt. MAAS u.a. untersuchten die Veränderungen von Hals- und Lendenwirbelsäule im Röntgenbild von 176 Morbus-Bechterew-Patienten innerhalb von 6 Jahren. Bei 58% waren schon zu Beginn der Studie Syndesmophyten7 nachweisbar. Der mittlere mSASSS3 nahm von 10,7 auf 14,8 zu und zeigte eine lineare Zunahme von 1,3 Einheiten in 2 Jahren. Es zeigten sich jedoch erhebliche individuelle Unterschiede. Männliches Geschlecht, höheres Alter, längere Krankheitsdauer, Übergewicht, Rauchen, erhöhtes CRP und eine hohe Krankheitsaktivität (ASDAS) waren mit dem Nachweis von Syndesmophyten zu Beginn verknüpft. Bereits vorhandene Syndesmophyten und Alter unter 40 Jahren waren die Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung neuer Syndesmophyten im Beobachtungszeitraum (PLoS One 10 (2015) e0122693).

Fazit: Die Studie bestätigt die bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung von Syndesmophyten an der Wirbelsäule und zeigt, dass die Veränderungen im Röntgenbild auch unter einer Anti-TNF-Therapie zunehmen können.

TNF-Blocker bei der Psoriasis-Arthritis

Eine Beschwerdelosigkeit oder wenigstens eine geringe Krankheitsaktivität ist das erklärte Ziel der Behandlung chronischer Erkrankungen, so auch bei der Psoriasis-Arthritis. In der Studie von PERROTTA u.a. wurde untersucht, wie viele Psoriasis-Arthritis-Patienten unter einer Therapie mit TNF-Blockern eine Beschwerdelosigkeit erreichen und welche Vorhersagefaktoren diesen Erfolg begünstigen. Patienten, welche die CASPAR-(ClASsification for Psoriatic ARthritis) Kriterien erfüllten, wurden mit den TNF-Blockern Adalimumab, Etanercept oder Golimumab behandelt und ein Jahr lang alle 4 Monate untersucht. Von den 75 Patienten war zu Beginn der Studie kein Patient beschwerdearm. Fünf Patienten (6%) beendeten die Therapie vorzeitig wegen unerwünschter Nebenwirkungen oder Unwirksamkeit. Nach 12 Monaten hatten 46 Patienten (61%) eine geringe Krankheitsaktivität erreicht. Es fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den drei Anti-TNF-alpha-Medikamenten. Vorhersagefaktoren für die Erreichbarkeit einer geringen Krankheitsaktivität waren männliches Geschlecht, hohes CRP und hohe Blutsenkungsgeschwindigkeit zu Therapiebeginn (Journal of Rheumatology 43 (2016) S. 350–355).
BEHRENS u.a. gingen der Frage nach, ob eine Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat bei Psoriasis-Arthritis einer reinen Adalimumab-Therapie überlegen ist. Über einen Therapiezeitraum von 24 Monaten kam es unter Adalimumab – mit oder ohne Kombination mit Methotrexat – zu einem starken und vergleichbaren Rückgang der Krankheitsaktivität, und dies in der Gruppe mit Wirbelsäulenbeschwerden ebenso wie in der Gruppe ohne Wirbelsäulenbeteiligung. Die Kombination mit Methotrexat beeinflusste auch weder die Rate an unerwünschten Nebenwirkungen noch die Häufigkeit vorzeitiger Therapieabbrüche (Journal of Rheumatology 43 (2016) S. 632–639).

1) MBJ Nr. 104 S. 17–20
2) MBJ Nr. 143 S. 18–19
3) MBJ Nr. 101 S. 16, DVMB-Schriftenreihe Heft 13
4) Diseasemodifying antirheumatic drugs: krankheitsmodifizierende Rheuma-Medikamente, z.B. Methotrexat, Sulfasalazin, Leflunomid
5) MBJ Nr. 144 S. 29–30
6) MBJ Nr. 144 S. 24–26
7) entzündungsbedingte, von einer Wirbelkante ausgehende Knochenneubildung

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